Kyselina domoová
Kyselina domoová, aminokyselina produkovaná některými mikroskopickými řasami mořského fytoplanktonu, je příčinou toxicity některých mořských živočichů, zejména měkkýšů. Jejich konzumace vyvolá neobvyklou otravu doprovázenou v mnoha případech trvalou ztrátou krátkodobé paměti.
Úvod
Intoxikace lidí způsobené konzumací mořských živočichů, zejména ryb a měkkýšů, jsou v přímořských státech poměrně časté a nezřídka končí smrtí. Toxiny, které jsou příčinnou těchto intoxikací, však nejsou produkovány samotnými živočichy, ale dostávají se do nich s potravou, zejména s různými mikroorganizmy tvořícími plankton. Mořských toxinů je dnes známo velké množství, vyvolávají řadu různých typů otrav a mnohé z nich patří mezi nejtoxičtější známé jedy. Jejich přítomnost v mořských živočiších je však nepravidelná a obtížně předvídatelná, což občas vede k hromadným otravám lidí. Toxiny a otravy jimi způsobené jsou především předmětem zájmu toxikologů, ale existuje jeden typ otravy, který je zajímavý i pro psychiatry. Je totiž doprovázen ztrátou krátkodobé paměti a v anglosaské literatuře je znám pod označením „Amnesic Shelfish Poisoning“, ASP. Toxinem zodpovědným za tento amnestický účinek je neobvyklá aminokyselina, kyselina domoová, jíž je věnován tento článek.
Historie ASP
Do podvědomí veřejnosti se ASP dostala v listopadu roku 1987, když bylo postiženo akutní intoxikací 156 lidí poté, co konzumovali slávku jedlou (Mytilus edulis L.) v jedné restauraci v Zálivu Sv. Vavřince. Tito měkkýši pocházeli z umělého chovu na Ostrově Prince Edwarda. Téměř 20 lidí muselo být hospitalizováno a tři starší pacienti na následky intoxikace zemřeli. Tragickým symptomem intoxikace byla destrukce krátkodobé paměti u 107 pacientů, kteří přežili. Nepamatovali si nic, co se stalo po intoxikaci. Někteří nepoznávali své dřívější známé a příbuzné. Ztráta krátkodobé paměti trvala několik let a u dvanácti intoxikovaných byla trvalá. Takovéto neurologické poškození po otravě jídlem nebylo do té doby pozorováno, proto do pátrání po toxinu s tak mimořádným biologickým účinkem bylo zapojeno mnoho mořských biologů a chemiků. Identifikace nebyla snadná, ale nakonec se podařila a jako původce této mysteriózní intoxikace byla identifikována kyselina domoová.
Zdroj toxinu
Bylo zjištěno, že zdrojem toxinu - kyseliny domoové - je mikroskopická řasa Pseudonitzschia pungens, forma multiseries, která je pravidelnou součástí volně plovoucího mořského fytoplanktonu. Toxin byl identifikován jako trikarboxylová aminokyselina a byl nazván kyselina domoová (obr. 1). Tato látka byla nalezena již dříve v rudé mořské řase Chondria armata, jejíž extrakt je po staletí využíván v Japonsku jako osvědčený prostředek proti škrkavkám. Až do roku 1990 však nikdo netušil, jaké další biologické účinky tato látka má a jak může být nebezpečná. Kyselina domoová je produkována i dalšími řasami tvořícími mořský plovoucí plankton. Někteří mořští živočichové, kteří se planktonem živí, zejména bezobratlí, jsou proti účinku kyseliny domoové odolní, ale jejich maso se stává toxické pro savce, včetně člověka.
Obrázek 1: Chemická struktura kyseliny domoové
Sledování hladin kyseliny domoové v mase mořských živočichů je od roku 1990 pod trvalou kontrolou státních orgánů v USA i Kanadě, podobně jako sledování dalších nebezpečných mořských toxinů, jako jsou saxitoxin, tetrodotoxin apod. V roce 1991 byla kyselina domoová nalezena v některých druzích mořských živočichů (krabi, garnáti, ústřice) ulovených v pobřežních vodách Kalifornie, Oregonu a Washingtonu. Koncentrace kyseliny domoové v planktonu pobřežních vod USA jsou nyní pravidelně monitorovány Washington Department of Fish and Wildlife. Zdá se, že zvýšené hladiny kyseliny domoové jsou zodpovědné i za smrt velkého množství pelikánů hnědých a kormoránů Brandtových v roce 1991 u Santa Cruz a nejméně 62 lvounů hřivnatých v roce 1998 v zálivu Monterey. Podobně jsou koncentrace kyseliny domoové monitorovány i kanadskými úřady v Quebecu a Britské Kolumbii. Za maximálně přípustné množství kyseliny domoové se považuje 20 mg tohoto toxinu v 1 kg masa mořských živočichů. Toto je také maximální množství kyseliny domoové, které může být přítomno v Japonském domácím prostředku proti škrkavkám, který se vyrábí z řasy Chondria armata. Protože množství kyseliny domoové v tomto prostředku je malé, nebyl při jeho používání nikdy pozorován amnestický účinek přítomného toxinu.
Zvýšené nebezpečí otrav mořskými živočichy je spojováno s výskytem tzv. „červeného přílivu“ způsobeného přemnožením některých toxických druhů planktonu. Při objevení se „červeného přílivu“ je vyhlašován poplach, v moři je zakázáno se koupat a všechny dodávky mořských živočichů na trh jsou kontrolovány na přítomnost toxinů. Tím je nebezpečí otravy značně omezeno. Z literárních pramenů z 18., 19. i 20. století je však zřejmé, že otravy s následkem smrti po požití ústřic a slávek byly v minulosti dosti časté v mnoha přímořských státech.
Kyselina domoová
Je to neobvyklá aminokyselina se třemi karboxylovými skupinami, molekulové hmotnosti 312 Da a molekulárního vzorce C15H22NO6. Její strukturní vzorec (obr. 1) napovídá, že je derivátem prolinu se dvěma karboxylovými skupinami v pozicích 1 a 2 a další karboxylovou skupinou v postranním sedmiuhlíkatém řetězci v pozici 3, kde jsou přítomny také dvě konjugované dvojné vazby.
Mechanizmus účinku
Kyselina domoová je svou chemickou strukturou blízká kyselině glutamové a podobně jako tato aminokyselina patří mezi neurotoxické excitotoxiny. Její struktura je však díky přítomnosti pětičlenného kruhu mnohem rigidnější a je také asi stokrát účinnější než kyselina glutamová. Váže se na NMDA-glutamátové receptory neuronů a otevírá iontové kanály pro vápník, čímž způsobí, že vápník se dostává ve vysoké koncentraci do nervových buněk, tam stimuluje některé enzymy štěpící proteiny a produkuje velké množství volných radikálů. Výsledkem toho je narušení funkce neuronu, respektive jeho nevratné poškození. Vazbou kyseliny domoové na NMDA-glutamátové receptory, které jsou jedním ze substrátů molekulární podstaty paměti, je možno vysvětlit dramatický účinek tohoto excitotoxinu na paměť. Nedávno bylo prokázáno, že kyselina domoová zvyšuje uvolňování dopaminu ve striátu laboratorního potkana, což podporuje představu, že uvolňování dopaminu je regulováno presynaptickými NMDA-glutamátovými receptory. V dávce 1 mg/kg vyvolává kyselina domoová amnézii u potkanů a narušuje jejich prostorovou orientaci a krátkodobou (pracovní) paměť. Experimenty na zvířatech jednoznačně potvrzují, že kyselina domoová je velice nebezpečným neurotoxinem.
Klinický obraz intoxikace
Symptomy otravy kyselinou domoovou se objevují nejdříve 30 minut a nejpozději 24 hodin po konzumaci toxických mořských živočichů, v závislosti na množství zkonzumovaného jedu. Lehká až středně těžká intoxikace se vyznačuje zvracením, průjmy, křečemi v žaludku, bolestmi hlavy, závratí a zmateností a symptomy zpravidla odeznívají do 24 hodin po objevení se prvých příznaků. U těžkých intoxikací se navíc objevuje silná dušnost, záchvaty křečí a bezvědomí a u starších či jinak oslabených osob může nastat smrt do 48 hodin po objevení se prvých příznaků.
U části intoxikovaných, kteří přežijí, se objevuje trvalá porucha krátkodobé (pracovní) paměti, připomínající Alzheimerovu chorobu. V tomto směru se intoxikace kyselinou domoovou liší od všech ostatních intoxikací jinými mořskými toxiny.
Úmyslná otrava kyselinou domoovou je klíčovým motivem amerického detektivního filmu „Sladké sny“ režiséra J. Bendera z roku 1996. Jednoho dne se na pláži probudí mladá atraktivní dívka, která neví, jak se na pláž dostala, jak se jmenuje, kdo je. Její duševní stav je právě důsledkem intoxikace kyselinou domoovou, vloženou do nápoje manželem, který tímto neobvyklým způsobem řeší svůj manželský problém.
Excitační neurotoxiny ve vztahu k degenerativním chorobám mozku
Může být překvapující, jak relativně jednoduchá molekula, jako je kyselina domoová, může vyvolat tak závažnou neurologickou poruchu, jako je trvalá ztráta krátkodobé paměti. V experimentech na zvířatech bylo potvrzeno, že podávání kyseliny domoové způsobuje poškození neuronů v hipokampu a rozsáhlé ireverzibilní morfologické změny doprovázené ztrátou krátkodobé paměti. Tento efekt je realizován interakcí kyseliny domoové s NMDA receptory a zvýšeným prostupem kalcia do neuronů hipokampu. Takovouto poruchu je možno u laboratorních zvířat vyvolat i jinými excitotoxiny (kyselina kainová, kyselina quisqualová, b-N-oxalylamino-L-alanin apod.), což vedlo k vyslovení domněnky, že poškození některých neuronů a s tím spojené degenerativní poruchy mozku by mohly být způsobeny některými exogenními excitotoxiny, přítomnými v životním prostředí či endogenně produkovanými excitoxiny, vznikajícími jako důsledek patologicky pozměněného biochemizmu mozkové tkáně.