Centrální ovlivnění barorecepčního reflexu
1. Úvod :
barorecepční reflex a srdeční vagotonus z neurofyziologického hlediska.
V poslední době se v kardiologii věnuje značná pozornost nervovým reflexním mechanismům, ovlivňujících krevní tlak a tepovou frekvenci. Klinické studie totiž ukázaly, že dostatečná citlivost barorecepčního reflexu a vysoký vagotonus jsou příznivým prognostickým kriteriem pro délku života po překonaném infarktu myokardu a jsou zpravidla vyšší u normotenzních osob ve srovnání s pacienty trpících hypertenzní chorobou. Billman a spol. (1989) a Waxmann a spol. (1989) např. navozovali experimentálně ventrikulární fibrilaci u dvou skupin psů, které se lišily velikostí srdečního vagotonu. Skupina psů s nízkou vagotonií podléhala náhlé smrti statisticky významně častěji než skupina psů s vysokým vagotonem. Pacienti s nízkou respirační arytmií mají vyšší riziko náhlé smrti (Kleiger a spol. 1987). Vývoj moderních neinvasivních metod pro měření citlivosti baroreflexu a srdečního vagotonu umožňuje rychlý a poměrně spolehlivý odhad jak citlivosti barorecepčního reflexu, tak srdečního vagotonu, které představují nejdůležitější regulační mechanismy v nervovém řízení krevního tlaku a tepové frekvence.
Jako každý reflexní oblouk, je oblouk barorecepčního reflexu tvořen receptory, aferentními vlákny, centrální řídící jednotkou, eferentními nervovými vlákny a efektorem. Receptory arteriálního baroreflexu jsou umístěny v glomus caroticus v oblasti bifurkace a. carotis externa a interna a v arcus aorticus. Jsou to mechanoreceptory, reagující na natažení obalujícího vaku, jenž adheruje na adventicii. Receptory jsou obaleny hladkými svaly a soudí se, že tonus těchto hladkých svalů napomáhá přestavění operačního bodu baroreflexu při dlouhotrvající změně arteriálního tlaku. Tvar receptorů je cibulovitý a nejvíc podobný Paciniho tělískům v kůži, která přenášejí, kromě jiných podnětů, i vibrace.
Aferentní nervová vlákna jsou součástí X. (n. vagus) a IX. (n. glossopharyngeus) hlavového nervu. Jedná se o myelinizovaná, rychle vedoucí vlákna, které končí v centrální jednotce baroreflexu - nc. tractus solitarius (NTS). NTS, zejména jeho střední část, zpracovává převážnou část aferentních podnětů ze systémových arteriálních receptorů a převádí je do eferentních větví baroreflexu. Při zvýšené aferentní stimulaci, vyvolané zvýšením arteriálního tlaku, je spouštěna eferentní odpověď, která má tendenci arteriální tlak snížit. Jedna z eferentních větví baroreflexu je kardiomotorická: při vzestupu arteriálního krevního tlaku se zvyšuje frekvence impulsů v eferentních vagových vláknech, což má za následek postgangliové uvolnění acetylcholinu
(à parasympatikus) a kardiodeceleraci. Druhá, pomalejší eferentní větev baroreflexu je vasomotorická, tj. po vzestupu krevního tlaku lze s latencí cca 3-4 s pozorovat utlumení výbojů sympatických vasokonstrikčních nervech, což má za následek pokles periferního odporu a tudíž i krevního tlaku. Tato "vasomotorická" větev baroreflexu je demonstrována v příloze (podle Sundlof a Wallin, 1978).
Z důvodu nelinearit v centrální jednotce baroreflexu (eferentní odpovědi nejsou lineárně úměrný množství aferentní stimulace z baroreceptorů) i v efektorové části (nejpomalejší část baroreflexní odpovědí, jíž je odpověď hladkých svalů cév, představuje zpožďovací člen v regulačním obvodu), je barorecepční reflexní oblouk zdrojem spontánních oscilací krevního tlaku a tepové frekvence, které u člověka mají typickou frekvenci 0.1 Hz (tzv. 10 sekundový rytmus). Tento spontánní rytmus, často označovaný jako rytmus Mayerův nebo Traube-Hering-Mayerův, je jakožto stálý projev barorecepční činnosti využíván pro neinvasivní stanovení baroreflexní citlivosti. Vlnová délka 10-sekundového rytmu je dána dvojnásobkem průměrné latence maximální kontrakce arterie po aplikaci sympatického vasokonstrikčního podnětu, která činí přibližně 5 sekund.
Centrální člen barorecepčního reflexu - nc. tr. solitarius (NTS), přijímá nervová vlákna z různých částí mozku (např. Kirchheim 1980). Za prokázané lze považovat spoje z frontoorbitální kůry, gyrus cinguli, hypothalamu a retikulární formace. Protože NTS obsahuje zároveň neurony, které jsou součástí centrálního respiračního generátoru, je zřejmá úzká souvislost mezi respiračním rytmem a 10-sekundovým rytmem. Amplituda respirační sinusové arytmie je největší při zpomalení dechového rytmu na frekvenci 6 cyklů za minutu (Golenhofen a Hildebrandt 1958; Angelone a Coulter 1964). Eckberg (1980) ukázal, že citlivost baroreflexu je větší v expirační než inspirační fázi, což potvrzuje interakci baroreflexu a respiračních center. Při destrukci NTS lze pozorovat, kromě jistého zvýšení krevního tlaku, labilitu krevního tlaku, projevující se extrémním kolísáním tlakových hodnot na škále minut. Naopak elektrické dráždění NTS vede k bradykardii, hypotenzi a přesunu krve do kapacitní části krevního řečiště ("venous pooling"). Svým propojením s jinými bulbárními a suprabulbárními strukturami se nc. tractus solitarius stává integrujícím členem, který optimalizuje oběhové parametry podle celkového schématu chování. Např. dráždění obranných zón hypothalamu, které se rovněž aktivují při telěsné námaze, dochází k utlumení baroreflexu. Toto utlumení baroreflexu má zde adaptivní hodnotu, protože umožňuje nárůst krevního tlaku a tím lepší perfuzi pracujících svalů v situaci "fight or flight". Lze prokázat i psychické ovlivnění barorecepčního reflexu. Např. při intensivní duševní námaze ve stresujících podmínkách byl nalezen pokles citlivosti barorecepčního reflexu (Sleight a spol. 1980).
Intensivní dráždění baroreceptorů se projevuje naopak změnou aktivace mozku. Např. Dell a spol. (1961) ukázali, že dráždění aferentních vláken baroreflexního oblouku navozuje u koček stav hlubokého spánku. Rovněž Bonvallet a spol. (1963) zjistili útlum neuronální aktivity v retikulární formaci při dráždění aferentních vláken baroreflexu. Protože rychlá, vagová část baroreflexu účinkuje s latencí kolem 200 ms, lze ukázat ovlivnění korové aktivity baroreflexem na rozdílné amplitudě vyvolaných potenciálů a theta vln EEG pro podněty, aplikované v systolické a diastolické fázi srdečního cyklu (Walker a Sandman 1977; Koriath a spol. 1988).
Zajímavý je vztah baroreflexní aktivity a bolesti. U osob, které na stres reagují výrazným zvýšením krevního tlaku, byl naměřen vyšší práh bolesti. Randich a Hartunian (1983) vyslovili hypotézu, že hypertensní nemoc může částečně souviset se spontánním zvyšováním krevního tlaku a tím drážděním baroreceptorů, jakožto mimovolního antinocicepčního mechanismu.
Tepová frekvence v klidu je ze 75% ovlivněna parasympatikem a jenom z 25% sympatikem. Parasympatický tonus srdce (tj. frekvence akčních potenciálu v eferentních vagových vláknech, inervujících srdce) je dán především dvěma vlivy: arteriálním baroreflexem a napínacími receptory v plicích a hrudníku. Zejména respirační vlivy jsou základním modulátorem srdečního vagotonu. Katona a Jih (1975) ukázali, že velikost elektrické aktivity v n. vagus je lineárně úměrná respirační arytmii. Při blokádě muskarinových receptorů (receptory parasympatiku) atropinem, se snižuje amplituda respirační arytmie úměrně množství aplikovaného atropinu, což je dalším důkazem, že velikost respirační sinusové arytmie je citlivým parametrem srdečního vagotonu (Axelrod a spol. 1981). Respirační sinusová arytmie (RSA), tj. kolísání délek srdečních cyklů v závislosti od fáze respiračního cyklu, byla detailně popsána v roce 1936 Anrepem, Pascualem a Rosslerem. RSA byla dlouho považována za benigní, fyziologickou arytmii. Protože délky srdečních cyklů kolísají i pod vlivem např. 10 sekundového rytmu a pomalejších rytmů (tzv. minutový rytmus), začleňuje se RSA pod souborné označení sinusová arytmie, tj. arytmie zprostředkována vlivem na krokovač srdečního rytmu.
V současnosti se považuje RSA za výsledek souhry zejména dvou mechanismů (Berntson a spol. 1993):
a) fázická excitačně-inhibiční modulace vagomotorických jader (zejména nc. dorsalis n. X. a nc. ambiguus) z centrálního respiračního generátoru (Lopes a Palmer 1976).
b) fázické vrátkování vagové eferentní aktivity plicními napínacími receptory (Anrep a spol. 1936; Daly 1980.
Protože obě vagomotorická jádra přijímají vstupy ze suprabulbárních struktur, NTS a respiračních neuronů, je RSA rovněž citlivým indikátorem centrálně nervových vlivů na srdeční rytmus. Přímý regulační vliv na vagovou eferentní aktivitu byl prokázán z amygdaly, hypothalamu a fronto-orbitální kůry. Převažuje názor, že suprabulbární struktury utlumují NTS i samotná vagomotorická jádra. Rovněž je možné ovlivnění srdeční vagové aktivity uvolněním liberinů (TRH, CRH) a opioidy (Feuerstein a spol. 1991). Samotný respirační generátor je lehce ovlivnitelný drážděním některých okrsků mozkové kůry (Bullow 1963), což představuje další způsob centrálního ovlivnění RSA.
2. Neinvasivní měření baroreflexní citlivosti a srdečního vagotonu.
2.1. Měření barorecepční citlivosti.
Klasický způsob měření barorecepční citlivosti spočíval v aplikaci definované dávky sympatikomimetika (fenylefrin) s následným invasivním, manometrickým měřením arteriálního tlaku a kardiotachogramu. Souběžné řady systolických tlaků a délek srdečních cyklů se vynášely v dvojrozměrném grafu (viz. příloha, podle Bristow a spol., 1974) a byla vypočtena strmost regresní závislosti, vyjadřující prodloužení srdečního cyklu na jednotkový vzrůst systolického tlaku (ms/mmHg). Tato hodnota činí u zdravého normotenzního člověka přibližně 10 - 15 ms/mmHg. Jinou metodu zavedl Eckberg (1980). Spočívá v aplikaci definovaných negativních nebo positivních tlakových impulsů v rozsahu -40 do +40 mmHg na karotidy prostřednictvím tlakové manžety, umístěné na krku. Sleduje se pak změna RR intervalů EKG v závislosti na velikostí a směru tlakového impulsu. Obě metody představují značné nepohodlí a vyvolávají u probandů negativní emoce, které navíc interferují se samotným měřením. Metoda "neck suction" navíc měří citlivost pouze karotických baroreceptorů.
Protože spontánní variabilita krevního tlaku a tepové frekvence obsahuje informaci o závislosti mezi spontánním vzrůstem či poklesem arteriálního tlaku a prodloužením či zkrácením tepových intervalů (tj. citlivosti reflexu), byly vypracovány neinvasivní odhady citlivosti barorecepčního reflexu (Robbe a spol. 1985; Bertinieri a spol. 1985, 1987). Obě metody vychází z průběžně, neinvasivně naměřených řad systolického tlaku a R-R intervalů (tep po tepu). Při spektrální metodě jsou obě řady se podrobeny spektrální analýze, která umožňuje vyčíslit výkon ("množství rytmu") v pásmu kolem 0.1 Hz. Barorecepční citlivost je pak dána jako podíl spektrálního výkonu v R-R intervalech a v systolickém tlaku:
BRC = S(f=0.1 Hz)R-R / S(f=0.1 Hz)STK; (ms/mmHg)
BRC ... citlivost barorecepčního reflexu
S(f=0.1 Hz)R-R ... absolutní spektrální výkon v pásmu 0.1 Hz rytmu
S(f=0.1 Hz)STK ... absolutní spektrální výkon v pásmu 0.1 Hz rytmu
Metodu lze doplnit výpočtem koherenční funkce, znázorňující vzájemnou korelaci obou rytmů. Koherenční funkce umožňuje určit ty frekvenční složky, které vykazují nejtěsnější vazbu mezi řadami R-R intervalů a systolických tlaků.
Druhou metodou pro neinvasivní stanovení citlivosti barorecepčního reflexu je sekvenční analýza (Bertinieri a spol. 1985, 1987), která je ilustrována v obrazové příloze. Počítačový program vyhledá v několika minutové řadě R-R intervalů a systolických tlaků krátké sekvence o délce 3-8 tepů. které vykazují bud' monotonní vzrůst systolického tlaku a prodlužování R-R intervalů (stoupající sekvence), bud' monotonní pokles systolického tlaku a zkracování R-R intervalů (klesající sekvence). Posléze jsou vypočteny regresní členy pro všechny stoupající a všechny klesající sekvence a průměry pro oba typy sekvencí. Hodnoty barorecepční citlivosti vypočtena spektrální a sekvenční metodou jsou téměř identické, avšak sekvenční metoda poněkud přeceňuje hodnotu barorecepční citlivosti při zpomalení dechového rytmu (Stančák a spol. 1995).
2.2. Měření respirační sinusové arytmie.
Spektrální výkonové hustoty řad R-R intervalů vykazují typicky tři vrcholy: složku kolem 0.25 Hz odpovídající respirační sinusové arytmii, složku kolem 0.1 Hz (10-ti sekundový rytmus) a pomalejší frekvenční složku (pod 0.02 Hz) odpovídající patrně změnám průtoku a krevního tlaku termoregulačního původu. Spektrální analýza tudíž poskytuje možnost odměřit nejen barorecepční citlivost, ale i velikost respirační arytmie a to jako absolutní výkon ve frekvenčním pásmu, obklopujícím frekvenci dýchání. Doporučuje se, aby byla RSA měřena za standardních podmínek, tj při usměrňovaném dýchání podle vnějšího akustického nebo visuálního podnětu (Brown a spol. 1993). To umožňuje srovnání RSA vevnitř osoby i mezi osobami. Např. ve studii Shannona a spol. (1987) byl sledován vliv věku na RSA. Probandi dýchali usměrňovaně podle metronomu na frekvenci 15 cyklů za min. RSA klesala monotónně s věkem do 30 roku života a pak zůstává na stejné úrovni (viz. příloha). V naší studii (Stančák a spol. 1996) jsme sledovali vliv opakovaného chladového testu na RSA. Osoby dýchali bud' spontánně nebo usměrňovaně na frekvenci 0.1 Hz a 0.23 Hz. RSA byla zvýšena při třetím podání chladového testu, pokud byla dechová frekvence 0.1 Hz. Jedná se patrně o zvýšení parasympatiku po opakované autonomní zátěži, které bylo rovněž nalezeno při opakovaných zádržích dechu. Vliv dechové frekvence na amplitudu RSA je ilustrován v příloze (podle Angeloneho a Coultra, 1964). Rovněž dechový objem ovlivňuje amplitudu RSA - větší dechový objem je doprovázen vyšší amplitudou RSA (Hisrch a Bishop 1981).
