Články a informace z různých oblastí lékařství

Stavba ledviny a nefronu

Lidský organismus má 2 ledviny - každá z nich obsahuje asi 1 milion nefronů.

Nefron je základní funkční jednotka ledvin a podle své mikroskopické struktury a polohy v ledvině  má tyto části:

• ledvinné tělísko (glomerulus) je tvořené kapilárami a je umístěno v Bowmanově pouzdře

• proximální tubulus (lat. proximus = blízký) představuje první část tubulárního systému, proximální tubulus je několikrát stočený

• Henleova klička se skládá ze 2 ramének: sestupné (zasahuje hluboko do dřeně) a vzestupné,

• distální tubulus (lat. distalis = vzdálený) navazuje na Henleovu kličku

• sběrací kanálky - do nich ústí distální tubuly z několika nefronů

Každá část nefronu je tvořena buňkami určitého tvaru. Tyto buňky se mimo toho vzájemně liší svým strukturním uspořádáním.

Funkce ledvin (glomerulární filtrace a tubulární resorpce)

Ledviny jsou nejdůležitějším orgánem v regulaci objemu a složení tělesných tekutin.

Asi 1500 litrů krve je denně filtrováno přes ledviny. Z tohoto objemu se získá asi 150 – 180 litrů ultrafiltrátu, který se zakoncentruje díky reabsorpci vody (asi 99% ultrafiltrátu se zpětně vstřebává). Výsledkem je pouze 0,5 - 2,0 litry moče vyloučené za den (zdravý jedinec denně vyloučí asi 1,5 litru moči). Objem plazmy v těle je asi 3 litry. Celý tento objem se tedy asi 50x za den přefiltruje.

Nejdůležitější funkcí ledvin je exkrece vody a látek ve vodě rozpustných.  Tato funkce je úzce spojena s jejich rolí v regulaci intracelulárního pH  a elektrolytové rovnováhy (homeostasa). Exkrece i homeostasa jsou řízeny hormonálně.

V ledvinách se syntetizuje několik hormonů = endokrinní fce ledvin.

Ledviny hrají roli v intermediárním metabolismu (hlavně v glukoneogenezi a v degradaci aminokyselin).

V nefronu probíhají především 2 děje:

a) glomerulární filtrace

b) tubulární resorpce

a) Glomerulární filtrace

Hnací silou glomerulární filtrace je tlak arteriální krve.

Filtrem je glomerulární bazální membrána (glomerulo-kapilární membrána), která funguje jako molekulární síto. Ultrafiltrace krevní plazmy probíhá v glomerulu. Primární moč (ultrafiltrát) je tekutina, která je isotonická s krevní plazmou. Ultrafiltrát má stejné složení jako krevní plazma s vyjímkou bílkovin.

Bazální membrána obsahuje glykoproteiny se záporně nabitými skupinami COO^- a také obsahuje póry mající rozměr asi 2,5 nm.  Membrána je propustná pro sloučeniny s M_r menším než 5000 nebo s průměrem menším než 2,5 nm bez ohledu na náboj. Částice mající vyšší M_r projdou též, ale musí mít nulový náboj. Částice se záporným nábojem (hlavně bílkoviny) neprojdou póry díky negativním nábojům glykoproteinů v membráně. Proto albumin v moči je patologický jev (albumin má záporný náboj, M_r asi 65000).

b) Tubulární resorpce (reabsorpce)

• proximální tubulus je místem resorpce většiny nízkomolekulárních látek: H₂O a Na⁺, K⁺, Cl^-, aminokyselin a většiny Glc.

Voda se resorbuje difúzí.

Na⁺ ionty se z lumen tubulu pasivně transportují do tubulárních buněk.  Z tubulárních buněk do krevní plazmy se resorbují aktivním transportem pomocí Na⁺/K⁺-ATPasy. S Na⁺ ionty se transportuje H₂O. S aktivním transportem Na⁺ probíhá i transport K⁺ dovnitř tubulárních buněk. Tento přenos je následován pasivním transportem Cl^- a HCO₃^-.

Na⁺ se resorbuje společně s dalšími látkami např. s glukosou.

K⁺ ionty z ultrafiltrátu jsou zde všechny reabsorbovány pomocí několika mechanismů.

HCO₃^- ionty se z primární moči v proximálním tubulu resorbují do plazmy. Tento děj je spojen s transportem H⁺ obráceným směrem. Děj je závislý na ATP. H⁺ a HCO₃^- ionty se v tubulární tekutině sloučí za vzniku H₂CO₃ Účinkem enzymu karbonátdehydratasy, lokalizované v membráně tubulárních buněk se H₂CO₃ štěpí CO₂ a H₂O.  CO₂ difunduje do buňky a touž karbonátdehydratasou (jenže cytoplazmatickou) se zpětně přemění  na H₂CO₃. Disociací  H₂CO₃ vzniká  HCO₃^-, který difunduje do plazmy.

Glc se filtruje do primární moči při jakékoli hladině glykémie (i při hypoglykémii). Zpětná resorpce se zde zvětšuje se zvyšující se glykémií, ale jen do jisté hodnoty (glykémie asi do 10 mmol/l). Nad tento "ledvinový práh" se už resorpce nezvyšuje, protože už jsou obsazeny všechny receptorové bílkoviny pro Glc. Přítomnost Glc v moči (glykosurie) zvyšuje diuresu  (např. při diabetes mellitus).

Aminokyseliny se ve své většině resorbují v proximálním tubulu usnadněnou difúzí pomocí receptorů. Existují zvláštní receptory pro bazické, kyselé, neutrální aminokyseliny a prolin. Transport je závislý na Na⁺, receptory pro AMK fungují podobně jako transportéry Glc.

Močovina se zde zpětně resorbuje pasivně do krve (ale i v Henleově kličce a distálním tubulu).

Kreatinin se pouze filtruje (v tubulech se ještě sekretuje malé množství kreatininu)  a vůbec se zpětně neresorbuje, proto slouží jako ukazatel míry glomerulární filtrace.

Kyselina močová se z 90% zpětně resorbuje v proximálním tubulu.

• Henleova klička není funkčně jednotný systém. Buňky se v různých úsecích kličky liší strukturou a propustností pro vodu, močovinu a Na⁺. Některé kličky zasahují až do dřeně ledvin.

V Henleově kličce se resorbuje dalších 25% Na⁺ a Cl^-.

Vytváří se zde systém protiproudného koncentračního mechanismu. Jeho funkcí je vytvořit hyperosmolární prostředí v dřeni. Vzniká příčný a podélný osmotický gradient.

V descedentním raménku (sestupné) se resorbuje H₂O z moči přes propustnou membránu do intersticia → zakoncentrování moči → zvýšení osmolality.

V ascendentním raménku (vzestupné) je membrána nepropustná pro H₂O, ale jsou zde transportéry pro Na⁺ (závislé na ATP) → snížení osmolality moči.

•  distální tubulus je místem  regulovaného antiportu: resorpce Na⁺ z moči a absorpce K⁺ do moči.  Tento děj je aktivován hormonem aldosteronem, který zvyšuje vylučování K⁺ a resorpci Na⁺.

V distálním tubulu probíhá i sekrece H⁺ iontů. Okolo 60 mmol H⁺ je exkretováno do moče za den. Nadbytek H⁺ z metabolismu a netěkavých kyselin se vylučuje močí. Při nadbytku H⁺ se místo K⁺, které procházejí přes Na⁺/K⁺-ATPasu, mohou vylučovat H⁺. Hodnota pH moči ale nemůže klesnout pod 4,4 - 4,5. H⁺ se v moči spojí s HPO₄^2- → H₂PO₄^- (exkretován v moči) nebo se pojí s NH₃ → NH₄⁺ (exkretován v moči).

• sběrací kanálek je tvořen z buněk nepropustných pro H₂O. Pod vlivem antidiuretického hormonu (ADH, vasopresin) se však tyto buňky stávají pro H₂O propustné.

Mechanismus účinku ADH: ADH se secernuje z neurohypofýzy při vzestupu osmolarity vnitřního prostředí. ADH se naváže na membránový receptor → aktivace adenylátcyklasy → produkce cAMP → proteinkinasa aktivuje podjednotky tubulinu → změna konformace membránových bílkovin (aquaporiny) → usnadněný únik H₂O do krve.

Metabolismus ledvin

Pro mechanismy koncentrování moče a pro transport různých látek je zapotřebí velké množství energie. Energetická potřeba ledvin je velmi vysoká - potřebné ATP je získáno z oxidativního metabolismu Glc, laktátu, Pyr, mastných kyselin, glycerolu, citrátu a aminokyselin absorbovaných z krve.

Nejen v játrech, ale i v ledvinách probíhá glukoneogeneze (při hladovění jsou ledviny významným orgánem glukoneogeneze). Hlavním substrátem této dráhy jsou uhlíkaté skelety aminokyselin (hlavně Gln). Amoniak NH₃ získaný z těchto aminokyselin slouží jako pufr v moči.

Enzymy účastnící se metabolismu aminokyselin (oxidasy, glutaminasa) vykazují v ledvinách velkou aktivitu.

Endokrinní funkce ledvin

Ledviny mají kromě výše uvedených funkcí i důležitou endokrinní funkci - produkují hormony erytropoetin a kalcitriol a podílejí se na produkci hormonu angiotensin II, protože ledviny vytvářejí enzym renin.

Kalcitriol (1,25-dihydroxycholecalciferol) je steroidní hormon (ale i aktivní forma vitamínu D).

Cholekalciferol je hydroxylován v játrech v poloze 25 → kalcidiol (25-hydroxycholekalciferol).  V ledvinách probíhá hydroxylace v poloze 1 → 1,25-cholekalciferol (kalcitriol). Tento hormon stimuluje reabsorpci Ca²⁺ i fosfátů, čímž stoupá jejich hladina v plazmě.

Erytropoetin je polypeptidový hormon, který je hlavně tvořen v ledvinách (asi 80%), ale také v játrech. Spolu s dalšími faktory kontroluje diferenciaci kmenových buněk kostní dřeně.

Uvolňování erytropoetinu je stimulováno hypoxií (nízký pO₂). Během několika hodin hormon zajistí, že prekurzorové buňky v kostní dřeni (erytroblasty) se přemění na erytrocyty a jejich koncentrace v krvi vzroste. Poškození ledvin snižuje tedy uvolňování erytropoetinu, které ve výsledku může způsobit anémii.

Renin-angiotensin systém

Renin je proteasa syntetizována a uvolňována juxtaglomerulárními buňkymi ledvin v závislosti na snížení hladiny Na⁺ v moči v distálním tubulu a krevním tlaku v a. afferens.

Renin v plazmě reaguje s angiotensinogenem (glykoprotein, patří mezi α₂-globuliny, syntetizovaný v játrech). Renin štěpí angiotensinogen na angiotensin I (dekapeptid), který je dále štěpen na angiotensin II (oktapeptid) pomocí enzymu peptidyl dipeptidasy A (známa jako "angiotensin-konvertující enzym" (ACE)). ACE je lokalizována v membránách cév, hlavně v plicích.

Angiotensin II  je tedy oktapeptid s funkcí hormonu a neurotransmiteru.

V organismu je rychle degradován různými peptidasami (angiotensinasy), které se nacházejí v různých tkáních. Jeho poločas života je pouze okolo 1 minuty, je odbouráván hlavně  v játrech a ledvinách.

Účinky angiotensinu II jsou velmi pestré – účinkuje na ledviny, mozkový kmen, kůru nadledvin, cévní stěny, srdce přes receptory lokalizované v membráně.

• ledviny - v ledvinách zahajuje retenci Na⁺ a vody

• mozkový kmen a nervová zakončení sympatiku - zahajuje nárůst neurotransmiteru, který signalizuje pocit žízně. V hypofýze  stimuluje uvolňování vasopresinu a ACTH.

• kůra nadledvin - v kůře nadledvin stimuluje biosyntézu a uvolňování aldosteronu, který zahajuje retenci Na⁺ a vody v ledvině.

Angiotensin II působí vasokonstrikci arteriol v těle a také a. afferens, což  vede ke zvýšení TK.

Všechny tyto účinky angiotensinu II vedou přímo či nepřímo k vzrůstu TK ve spojení s retencí Na⁺ a vody.

Různé inhibitory jsou používány k léčbě vysokého TK (hypertense).

Složení moči

Voda a ve vodě rozpustné látky jsou vylučovány s močí.

Objem moči a její složení závisí na skladbě stravy, tělesné hmotnosti, věku, pohlaví,  zdravotním stavu, fyzické aktivitě a na podmínkách prostředí (teplota, vlhkost). Dospělý člověk produkuje denně 0,5 - 2,0 litru moči, z čehož 95% tvoří voda. Průměrně zdravý jedinec vyloučí 1,5 litru moči za den.

Hodnota pH moči je 4,5 - 8,0. Moč u zdravých osob je slabě kyselá pH = 5 - 6, acidita moči je závislá na stavu metabolismu, např. vegetariáni mají moč slabě alkalickou pH = 7 – 8.

a) organické složky moči

Nejdůležitějšími organickými složkami moči jsou sloučeniny obsahující N:

Urea (močovina) je syntetizována v játrech v močovinovém cyklu z NH₃, který pochází z degradace aminokyselin. Množství vylučované močoviny je závislé na množství metabolizovaných proteinů př. degradace 70 g proteinů vede k zisku 30 g močoviny za den.

Kys. močová je konečný produkt metabolismu purinů.

Kreatinin je produkt svalového metabolismu, je spontánně a ireverzibilně tvořen z kreatinu.

Množství vyloučeného kreatininu za den je individuální a přímo závisí na hmotnosti svalové hmoty jedince a funkce glomerulů - může být tedy použit jako referenční látka pro kvantifikaci ostatních složek moči.

Kreatinin v krevní plazmě je při průchodu ledvinou z 90% filtrován do ultrafiltrátu a jen z 10% je secernován tubuly do moči.

Rozsah vylučovaných aminokyselin je silně závislý na stravě a na výkonnosti jater. Deriváty aminokyselin jsou také nalézány v moči př. hippurát. Modifikované aminokyseliny přítomné v proteinech se specializovanou funkcí např. hydroxyprolin v kolagenu, 3-methylhistidin v aktinu a myosinu mohou sloužit jako indikátory degradace těchto proteinů.

Ostatní látky v moči jsou konjugované s H₂SO₄, kys. glukuronovou, s Gly a dalšími polárními sloučeninami - tyto konjugáty jsou syntetizovány v biotransformačních reakcích v játrech.

Metabolity hormonů (katecholaminy, steroidní hormony, serotonin) se také objevují v moči - analýsa moči na obsah hormonů může poskytnout informaci o produkci těchto hormonů př. lidský choriový chonadotropin (hCG) M_r = 36000 je proteohormon vytvářený na počátku těhotenství. hCG cirkuluje v krevním oběhu a protože má malou molekulu vyskytuje se v moči  - imunologická detekce hCG v moči je základem těhotenských testů.

Žluté zabarvení moče je způsobeno urobilinogeny (žlučová barviva). Při delším stání moči dochází k oxidaci těchto pigmentů - ztmavnutí zabarvení.

b) anorganické složky moči

Moč obsahuje významná množství kationtů: Na⁺, K⁺, Ca²⁺, Mg²⁺, NH₄⁺ a aniontů: Cl^-, SO₄^2- a HPO₄^2- a stopová množství dalších iontů (koncentrace Ca²⁺ a Mg²⁺ je vyšší ve výkalech než v moči). Exkrece iontů je ve většině případů regulována hormony.

Množství různých anorganických složek v moči je určeno především skladbou stravy. Během acidosy vzrůstá exkrece NH₄⁺.

Výkyvy v koncentracích fyziologických součástí moče a výskyt patologických složek je použity jako indikátor pro diagnosu nemocí např. Glc a ketolátky při diabetes mellitus (DM).

Pufrační systémy v moči:

fosfáty - exkrece fosfátů závisí na složení potravy

amoniak NH₃ - exkrece amoniaku se může měnit v závislosti na aktuálních potřebách organismu. Amoniak je nenabitá sloučenina, která může tudíž difundovat buněčnou membránou do moče. V kyselém prostředí moče je amoniak přeměněn na amonium NH₄⁺. Exkrece amoniaku může velmi kolísat v závislosti  na stavu organismu - rozhodujícím faktorem je hodnota pH plazmy, která je udržována kolem 7,4.  Jestliže hodnota pH klesá do kyselé oblasti (acidosa) → exkrece H⁺ a amoniaku roste. Jestliže hodnota pH stoupá do alkalické oblasti (alkalosa) →  snížená exkrece amoniaku.

Působení hormonů na ledviny

Téměř většina Ca²⁺ iontů a H₂PO₄^- iontů nalezených v primárním filtrátu je reabsorbována.  Proces vyžaduje energii ve formě ATP. Rozsah reabsorpce Ca²⁺ iontů je větší než 99%, u fosfátů je okolo 80 - 90%. Reabsorpce těchto 2 elektrolytů je regulována pomocí 3 rozdílných hormonů: parathormon, kalcitonin a kalcitriol.

Reabsorpce Na⁺ iontů probíhá z glomerulárního filtrátu do tubulárních buněk. Více něž 97% filtrovaného množství Na⁺ je reabsorbováno.

Hormon aldosteron stimuluje retenci Na⁺, zatímco síňový (atriový) natriuretický peptid (ANP) je hormon produkovaný v síni srdce, který inhibuje retenci Na⁺. Aldosteron i ANP reagují s Na⁺/K⁺ -ATPasou (lokalizována na povrchu distálního tubulu a sběracích kanálků).

Reabsorpce vody probíhá pasivním procesem v závislosti na spontánní reakci gradientů osmoticky aktivních částic (hlavně Na⁺ iontů).

Vasopresin (antidiuretický hormon ADH, adiuretin) je cyklický peptidový hormon produkovaný v neurohypofýze. Jeho působením může voda pouze vstupovat do buněk distálního tubulu. ANP tento proces naopak inhibuje, čímž stimuluje diuresu.

Stanovení iontů NH₄⁺ v moči

Normální hodnoty NH₃ v plazmě jsou v rozmezí 12 - 50 μmol/l. Zvýšená koncentrace se objevuje při porušené schopnosti syntetizovat močovinu a při jaterním selhávání. Vylučování NH₃ močí nemá přímý vztah k degradaci bílkovin, ale souvisí s acidobazickou rovnováhou organismu.

Stanovení močoviny v moči

Vzestup koncentrace močoviny (uremie) nastává v prvních dnech hladovění.  Část tkáňových bílkovin je využívána ke glukoneogenezi. Zvýšení koncentrace močoviny, beze změn ostatních nízkomolekulárních dusíkatých látek, je známkou intenzivního katabolismu bílkovin, zatímco zvýšení koncentrace všech dusíkatých látek současně nastává při značném omezení funkce ledvinových glomerulů (glomerulonefritidy, hypertense, otravy těžkými kovy), zastavení odvodu moči (př. u mužů při nemocích  prostaty).

Množství močoviny vyloučené za 24 hod je 333 - 583 mmol (20 - 35 g).

Kyselina močová je konečný produkt katabolismu purinů - vzniká z xantinu působebím enzymu xantinoxidasy. Kyselina močová je látka špatně rozpustná ve vodě. Její krystaly (uráty)  se mohou usazovat v kloubech.  Ve zvýšených koncentracích v moči (urikemie)  se vyskytuje při poruchách katabolismu purinů (př. leukémie, poškození ledvin, vliv farmak jako jsou diuretika nebo acylpyrin).

Urolitiáza (řec. lithos = kámen) je onemocnění projevující se tvorbou močových kamenů.

Močové kameny jsou nejčastěji tvořeny oxalátem vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo amonným nebo uráty.

Proteinurie označuje patologické množství bílkovin v moči (tj.   0,15 g / 24 hod). Proteinurie je jedním z příznaků onemocnění ledvin, které signalizuje poškození glomerulu. Poškození může být  mechanické nebo či cizorodými látkami či organismy (jedy, bakteriální infekce). Membrána ztrácí  negativní náboj.