Jdi na obsah Jdi na menu
 


Tvorba erytrocytů

2. 5. 2006

Červené krvinky neustále zanikají a musí být proto nepřetržitě nahrazovány jejich novou produkcí. Za normálních okolností je mezi jejich tvorbou a zánikem rovnováha. Tato může být porušena jednak ve smyslu úbytku erytrocytů, kde příčinou může být velká ztráta červených krvinek (převyšující tempo jejich tvorby) nebo útlum produkce erytrocytů (při jejich normálním odbourávání), popřípadě kombinace obou těchto příčin. Tento stav úbytku erytrocytů, a tedy i hemoglobinu, pod fyziologickou mez označujeme jako anemie (chudokrevnost). Můžeme se setkat i s opačnou situací, kdy množství erytrocytů vzroste. Zde mluvíme o tzv. polycytemii (polyglobulii). Vzniká tehdy, když produkce červených krvinek je vyšší než jejich rozsah.

U lidského zárodku začíná tvorba erytrocytů (erytropoesa) ve 3. týdnu intrauterinního vývoje v mesodermu žloutkového vaku. Ve 3. měsíci se stávají nejdůležitějším místem erytropoesy játra a slezina, produkce krevních elementů ve žloutkovém vaku zaniká. Asi ve 20. týdnu nitroděložního života se zapojí do krvetvorby erytrocytů definitivní orgán – červená kostní dřeň, a zároveň dochází k zániku erytropoesy v játrech a ve slezině. Novorozenec tvoří červené krvinky už jen v červené kostní dřeni, která v tomto období života vyplňuje všechny kosti. Od 4. – 5. roku je však aktivní červená kostní dřeň nahrazována dření žlutou (tukovou), která už není schopna vytvářet erytrocyty. U dospělého člověka je pak červená dřeň (a tedy i erytropoesa) omezena jen na kosti lebky, obratle, žebra, sternum, pánevní kosti a proximální konce femuru a humeru. Za některých patologických okolností, při nichž dochází k zániku červené kostní dřeně, se může i v dospělosti obnovit tvorba erytrocytů v játrech a ve slezině. Tento jev se označuje jako extramedulární erytropoesa.

V červené kostní dřeni vznikají vedle erytrocytů ještě další krevní elementy, především krevní destičky a ta část bílých krvinek označovaná jako granulocyty. Lymfocyty a monocyty vznikají v malém množství také ve dřeni, ale místem jejich tvorby je hlavně lymfatická tkáň. Dnes se předpokládá, že všechny tyto krevní elementy vznikají z jednoho společného typu buněk, které označujeme jako nediferencované hemopoetické kmenové buňky. Mají tyto vlastnosti:

1)       schopnost se diferencovat ve zralejší krevní elementy,

2)       proliferační schopnost, kterou si udržují svůj počet na stálé hladině a

3)       migrační schopnost, tj. mohou vycestovat ze dřeně do periferie (např. do lymfatických tkání a být zde základem pro tvorbu lymfocytů nebo monocytů).

Kmenové buňky jsou dvojího druhu. První, mladší, jsou buňky, které označujeme jako pluripotentní. To proto, že mají schopnost se diferencovat jak v erytrocyty, tak i v leukocyty nebo trombocyty. V dalším vývoji přecházejí tyto pluripotentní buňky v kmenové buňky unipotentní, označované také jako determinované nebo progenitorové. To proto, že jsou (na rozdíl od pluripotentních buněk) nasměrovány k tvorbě pouze jedné vývojové řady krevních elementů.

Při zkoumání nátěru kostní dřeně za normálních okolností vidíme, že 75% dřeňových buněk jsou elementy bílé vývojové řady a jen 25% jsou zrající červené krvinky, i když erytrocytů je v oběhu asi 500x více než leukocytů. Tento rozdíl je zřejmě odrazem té skutečnosti, že průměrná doba života bílých krvinek je kratší než krvinek červených. Kostní dřeň tedy musí intenzivněji produkovat leukocyty než erytrocyty.

Za normálních okolností se z kostní dřeně do krve dostávají pouze zralé erytrocyty. Pouze v nepatrné míře se v periferní krvi objevují jejich bezprostřední předchůdci – retikulocyty. U zdravého dospělého člověka tvoří retikulocyty 0,5 – 1% všech erytrocytů kolujících v krvi. Kostní dřeň je schopná zvýšit svoji produkci asi 7x. Tímto způsobem dokáže při některých onemocněních kompenzovat nadměrný zánik erytrocytů. Tato intenzivní činnost dřeně je charakterizována vzestupem počtu retikulocytů v krvi (až na 30 – 50%). V extrémních případech se mohou v krvi objevit i normoblasty.

Podmínky dostatečně rychlé tvorby erytrocytů jsou především:

1)      dostatek železa

2)      dostatečný přísun nepostradatelných aminokyselin do dřeně

3)       dostatek vitaminu B12, kyseliny listové a některých dalších vitaminů (B6, B2, C)

4)      správně fungující hormonální regulace

5)       funkční a strukturální zdatnost kostní dřeně

Ad 1) Význam železa pro tvorbu erytrocytů je dán tím, že železo je součástí molekuly hemu (komplex protoporfyrinu IX a jednoho atomu dvojmocného železa) a závisí na něm reversibilní vazba kyslíku na hemoglobin. Železo se tak rozhodujícím způsobem podílí na přenosu kyslíku v krvi.

Koloběh železa v organizmu tvoří dost uzavřený systém. Organizmus je totiž schopen většinu železa, které se uvolnilo hlavně při rozpadu erytrocytů, znovu využít a vzniklé ztráty doplňovat ze zevních zdrojů. Průměrná denní ztráta činní u mužů asi 1 mg, u žen je to asi dvojnásobek. Železo odchází z těla prakticky jen deskvamací buněk, zejména gastrointestinálního traktu. Větší ztráty železa u žen jsou dány tím, že u nich dochází k úbytku železa menstruační krví, dále během těhotenství a laktace. Přísun železa do organizmu se uskutečňuje potravou. Protože běžná denní strava obsahuje kolem 10 – 20 mg železa, nebezpečí vzniku deficitu železa nehrozí. Ve střevech se z tohoto množství vstřebá přibližně tolik, kolik tělo ztratilo. Je to asi 5 – 10%. Železo obsažené v potravě je většinou trojmocné (ferri forma) a v této formě se velmi špatně resorbuje. Je nezbytná jeho redukce do dvojmocné podoby (ferro forma), což se uskuteční v žaludku účinkem žaludeční šťávy. Ke vstřebání takto upraveného železa dochází v duodenu a přilehlé části jejuna. Jedná se o aktivní proces, při kterém se uplatňuje apotransferin, který je v malém množství vyloučen do střeva se žlučí. Na tuto bílkovinu se naváže železo a vznikne transferin, který je vstřebán za pomoci endocytózy do enterocytu. Později přestupuje do krve. Je-li organizmus dostatečně zásoben železem, jeho vstřebávání ve střevě se sníží. Koncentrace železa v plazmě u zdravého člověka je kolem 100 µg/100 ml (18 µmol/l). Za této situace je celková schopnost transferinu vázat železo využita jenom asi z jedné třetiny. Při průtoku krve tkáněmi se část železa z vazby na transferin uvolní a přestoupí do tkání. Zde je železo buď přímo využito, např. v kostní dřeni k tvorbě hemu nebo se ukládá ve tkáních v zásobní formě. Hlavní zásobní formou železa je feritin, který vzniká vazbou železa na bílkovinu apoferitin. Hlavní zásobárnou železa jsou játra, méně slezina a kostní dřeň. Velmi malé množství feritinu je obsaženo v krevní plazmě. Sledování jeho plazmatické koncentrace v klinické medicíně slouží k přesnému určení stavu jeho zásob ve tkáních. Druhou zásobní formou železa je  hemosiderin. Z těchto zásobáren se pak železo při poklesu jeho hladiny v plazmě uvolňuje. Zatímco z feritinu se železo uvolňuje snadno, u hemosiderinu probíhá velmi pomalu.

Celkové množství železa činí 3,5 – 5,0 g.

1)    funkční: hemoglobin 65 – 70%, myoglobin 3%

2)   zásobní: hemosiderin, feritin 25%

3)    transportní: 0,1%

4)    v buněčných enzymech (peroxidáza, cytochromoxidáza, kataláza) 0,3%

Při nedostatku železa v organizmu vzniká tzv. sideropenická anemie. Je hypochromního a mikrocytárního typu. Její příčinou bývá především chronické krvácení, poruchy resorbce železa při onemocnění žaludku tenkého střeva, či jeho nedostatečný přísun v potravě u lidí se zvýšenou spotřebou železa (těhotné a kojící ženy nebo rostoucí děti).

Ad 2) Aminokyseliny jsou nutné pro syntézu globinové složky hemoglobinu a bílkovin stromatu erytrocytů. Jejich zdrojem jsou bílkoviny jak exogenního, tak endogenního původu.

Ad 3) Z vitaminů jsou pro tvorbu červených krvinek nejdůležitější vitamin B12 a kyselina listová. Obě látky jsou potřebné k syntéze nukleových kyselin. Jsou tedy nezbytné pro normální úroveň dělení a zrání a to zejména ve tkáních s vysokou proliferační aktivitou. Jedná se hlavně o kostní dřeň a sliznici GIT. Při nedostatku obou vitaminů vzniká makrocytární anemie, zvaná megaloblastová.

Vitamin B12 (cyankobalamin) je složitá látka obsahující v molekule atom kobaltu. Zdrojem tohoto vitaminu je potrava (bohatými zdroji jsou játra, ledviny, maso). Resorbce vitaminu B12 se může uskutečnit pouze při přítomnosti tzv. vnitřního faktoru, což je mukoprotein secernovaný parietálními buňkami sliznice žaludku. Tato látka váže s velkou afinitou vit. B12 a vytváří s ním komplex, který je vstřebáván pinocytózou v dolních částech ilea (samotný vit. B12 se nevstřebá). V krvi se vitamin B12 váže na transportní protein označovaný transkobalamin a zachycuje se přednostně v játrech. Jeho zásoby v těle vystačí na několik let. Nedostatek vitaminu B12 způsobený nepřítomnosti vnitřního faktoru (nemožnost resorbce vitaminu B12) vyvolává megaloblastovou anemii, kterou však v tomto případě označujeme jako anemii perniciozní.

Kyselinu listovou přijímá člověk v potravě. Vstřebává se v proximální části tenkého střeva. Po resorpci se přenáší plazmou do jater, kde se skladuje. Její zásoby jsou však menší než u vit. B12 a při jejím nedostatku se vyvine megaloblastová anemie už za několik měsíců.

Ad 4) Při řízeni tvorby erytrocytů má rozhodující význam hormon erytropoetin. Je to glykoprotein kolující v krevní plazmě. Erytropoetin stimuluje diferenciaci a proliferaci nezralých buněk červené krevní řady, které mají na svém povrchu specifický receptor pro tento hormon, a zvyšuje množství erytrocytů v krvi. Přítomnost erytropoetinu je pro normální erytropoezu nezbytná. Jeho tvorba se uskutečňuje především v ledvinách, pouze malá část je syntetizována v játrech. Jestliže se zvířeti odstraní obě ledviny, produkce erytropoetinu klesá na minimum (10% normy) a tvorba krvinek v kostní dřeni se silně omezí. Při řízení sekrece erytropoetinu je rozhodujícím stimulem nedostatek kyslíku (hypoxie). Také androgeny podněcují tvorbu erytropoetinu a jsou také jedním z faktorů, které podmiňují větší počet erytrocytů u mužů než u žen. Kromě toho je hladina erytropoetinu v krvi zvyšována vlivem katecholaminů, růstového hormonu a hormonů štítné žlázy. Estrogeny produkci erytropoetinu tlumí.

Ad 5) Další podmínkou dostatečné tvorby červených krvinek je funkční a strukturální zdatnost dřeně. Při jejím narušení mluvíme o útlumu kostní dřeně, nebo o aplastické anemii. Její příčinou může být poškození dřeně ionizujícím zářením, průmyslovými jedy (např. benzen), insekticidy, některými léky (nejobávanější je chloramfenikol, cytostatika), virovou infekcí nebo infiltrace dřeně nádorovými buňkami.

K anemii může dojít i při maximálně vystupňované erytropoese tehdy, když dojde k abnormálně rychlému rozpadu erytrocytů. Mluvíme o hemolytické anemii.