Rejekce alloštěpu

Imunologicky podmíněné odhojení štěpu. Konečným důsledkem je ztráta funkce štěpu.

Typy rejekcí:

Hyperakutní: dnes vzácná, pozitivní cross-match, nebo vzácně u antiendotelových protilátek. Není léčitelná, vede rychle ke ztrátě štěpu.

Akutní: bývá v prvních šesti měsících po transplantaci, je dána lymfocytární reakcí. Díky moderní léčbě 15-30% v prvním roce po transplantaci.

Chronická: dominuje pomalá ztráta funkce.

Základní koncepce imunosuprese

Cílem imunosupresivní léčby je omezení nežádoucí imunitní aktivity . Především je nutné selektivním způsobem zamezit aktivaci T a B lymfocytů, které jsou  hlavními nositeli imunitní odpovědi na cizí antigeny. Další imunitní pochody jsou proliferace, produkce mediátorů, tvorba paměťových buněk. Na druhé straně by imunosupresí neměly být tlumeny buňky nespecifické imunity(polymorfonukleáry, monocyty, makrofágy, NK buňky). Imunosupresivní léčba by tedy měla zamezit rejekci, transplantátu na druhé straně by neměla oslabit protiinfekční imunitu. Tento fakt lze vyjádřit tzv. indexem imunitní účinnosti (ISE). Tento vyjadřuje relativní účinnost inhibice T a B lymfocytů ve vztahu k inhibici elementů nespecifické imunitní odpovědi. Příkladem uvádím kortikosteroidy, jejich malou selektivitu(ISE<1), neboť vedle inhibice T a B lymfocytů také tlumí fagocytární, chemotaktické funkce monocytů a makrofágů. Protikladem je značně selektivní cyklosporin A (ISE>1), který téměř úplně tlumí iniciální fázi aktivace T lymfocytů a nespecifickou imunitu téměř neovlivňuje.

Nežádoucí účinky: Nadměrná inhibice T a B lymfocytů je podkladem vzniku toxicity spojené s imunosupresivním účinkem, která se projevuje zejména rozvojem infektů. Tyto jsou po transplantacích velmi časté, vyskytují se atypické formy s atypickým průběhem, často přecházejícím až do obrazu sepse. Diagnostika a léčba těchto infekcí je jiná, než obvykle, mnohá ATB mají interakce s imunosupresivy. Nejvýznamnější infekce jsou- uroinfekce a urosepse, nejčastěji jde o bakteriální infekty, v prvním roce po transplantaci. Etiologicky se uplatňují G- a G+ koky, dále pak kandidy. Léčba- nutný je screening, musí být agresivní, profylakticky se užívá Biseptol v nízké dávce a dlouhodobě CMV infekce : může se vyskytnout jako primoinfekt nebo reaktivací latentního viru (80-90% populace má latentně přítomný virus). Klinický průběh je buď asymptomatický, nebo pod obrazem chřipkového onemocnění, dále se může vyskytnout tzv.-tkáňově invazivní forma. Nepřímé důsledky CMV – imunosupresivní efekt, vyvolává superinfekce- invazivní mykózy, pneumocystové pneumonie. Léčba – ganciclovir , anti-CMV IgG. Pneumonie: mohou způsobit běžná agens(pneumococcus, klebsiella, staphylococcus, RS viry), dále oportunní agens(CMV, kandida, legionella, chlamydia, mycoplasma, TBC)   Nutný je agresivní přístup, bronchioloalveolární laváž, kultivace, ATB, posléze cíleně dle typu agens.

Malignity po transplantaci: Vznikající De-novo, celková incidence je 4-18%, čím déle po transplantaci je, riziko vyšší. Některé nádory mají riziko vzniku mnohonásobně vyšší oproti normální populaci( kožní tumory, lymfomy). U některých pozorujeme vazbu na virové infekce. EBV infekce- lymfoproliferativní choroba, jde o typ lymfomu, HHV8 infekce- Kaposiho sarkom, HPV infekce- kožní nádory a tumory perinea a vulvy.

Nežádoucí účinky nemající imunitní podklad(toxicita nesouvisející s imunosupresivním účinkem):  Hypertenze- při léčbě Cyklosporinem A výskyt 60-80%, dále při léčbě kotikoidy.

Hyperlipidémie – koreluje s progresí chronické rejekce( pozitivní vliv na aterosklerózu). Potransplantační diabetes- rizikem jsou kortikosteroidy, tacrolimus, cyklosporin, nadváha. Vznik insulin dependentního diabetu de-novo je 4-20%. Hepatotoxicita- Cyklosporin, Tacrolimus. Další nežádoucí účinky jsou- Neurotoxicita. Nefrotoxicita. GIT komplikace- průjmy, nausea, zvracení, vředová choroba, akutní nekrotizující pankreatitis(vysoká mortalita 30-100%). Hematologické poruchy- toxická anémie, trombopenie, leukopenie, potransplantační erytrocyto‘za – jako důsledek vyšší produkce EPO(jak ve štěpu tak ve vlastní ledvinné tkáni), či důsledek vyšší citlivosti dřeně na EPO. Riziko spočívá v hrozící tromboembolické nemoci.

Vztah mezi imunosupresivním účinkem a toxicitou určitého imunosupresiva je dán tzv. terapeutickým rozmezím(oknem). Tento poměr je možné využít i pro koncentrace dané látky v krvi. Je nutné si uvědomit, že kombinace látek do imunosupresivních režimů vede ke změně terapeutického okna. Ke snížení nežádoucích účinků imunosupresiv se aplikují jejich kombinace, nejčastěji trojkombinace. Lze tak užívat menší dávky, z čehož vyplývá i pozitivní vliv této metody.

Indikace imunosupresivní terapie

Cílem této léčby je snížit riziko akutní rejekce štěpu po transplantaci. Léčbu můžeme rozdělit do tří období. Imunosupresivní terapii zahajujeme již v peritransplantačním období ( co nejdříve po provedení cévních anastomóz). V dalším období (asi prvních šest týdnů), kdy je velmi vysoké riziko akutních rejekčních epizod, je cílem léčby jejich prevence. Po tomto velmi vulnerabilním období následuje léčba, jež se nazývá udržovací imunosupresí(nebo také základní). Nemocný ji musí užívat každodenně až do konce života nebo do konce funkce štěpu.

Indukční léčba- jedná se o velmi intenzivní léčbu v časném období po transplantaci. Cílem je zabránit rejekci štěpu (nebo alespoň ji oddálit ) v období nejintezivnější odpovědi na alloantigen. K základnímu režimu je možné užít anti –CD3 monoklonální protilátky, nebo monoklonální protilátky proti receptoru IL-2. Výsledkem je minimalizace nefrotoxického účinku kalcineurinových inhibitorů na štěp v období kdy tento je postižen ischemií. Jednou z možností takového postupu je vynechání cyklosporinu A v prvních deseti dnech a jeho nahrazení protilátkou.

Udržovací imunosuprese- Cílem je profylaxe akutní rejekce při zachování protiinfekční imunity. Jednotlivé léky se kombinují do imunosupresivních režimů, důvod viz. výše. Typicky tato trojkombinace obsahuje jeden z kalcineurinových inhibitorů(cyklosporin A, tacrolimus), některý antimetabolit(azathioprin, mykofenolát mofetil) a kortikosteroidy. Díky kombinacím jsou zasaženy různé úrovně imunitní odpovědi. Postupně se dávky imunosupresiv snižují, v některých případech se zcela vysazují, takže se někdy užívá dvojkombinace nebo monoterapie. Obecně je nutné užití agresinějších reřimů po transplantaci ledviny a jater než u jiných orgánů.

Léčba rejekčních epizod- Léčba akutní rejekce- nárazové podání vysokých dávek kortikosteroidů i.v. (methylprednison), u steroid-resistentních rejekcí nutné podat antilymfocytární protilátky)ATG, OKT3). Jestliže má nemocný rezistenci i na protilátky převádíme léčbu z cyklosporinu na tacrolimus, nasadíme rapamycin(místo mykofenolátu či azathioprinu).Dále možna plasmaferéza při humorální akutní rejekci.

Léčba chronické rejekce:

- velmi obtížně ovlivnitelná, základem je prevence vzniku rizikových faktorů-HLA inkompatibilita

- anti- HLA sensibilizace

-akutní rejekce

-compliance pacienta

-   léčba samotná (např. nefrotoxicita Cyklosporinu A, či Tacrolimu)

-      typ dárce(živý nebo kadaverózní)

-ischemicko-reperfuzní poškození(akutní tubulární nekróza)

-hypertenze

-hyperlipidémie

Farmakologie jednotlivých imunosupresiv-

Metabolismus většiny imunosupresiv je závislý na jaterním cytochromovém systému P450,který je zodpovědný za metabolismus většiny xenobiotik, a střevním P-glykoproteinu, univerzálním přenašeči množství xenobiotik.

Základním požadavkem je sledování podané látky ve vztahu k jejím koncentracím v místě účinku. Látka musí přestoupit biologické bariéry GIT(pokud je podána p.o.), vstupuje do systémové cirkulace a dále je distribuována k cílovým orgánům. Sledujeme farmakokinetiku, která sleduje vliv organizmu na danou látku. Popisuje absorbci, distribuci, metabolismus(stupeň biotransformace) a vylučování dané látky. Zajímá nás tedy množství volné látky v místě účinku. Farmakodynamika popisuje vliv látky na organismus. Studuje tedy mechanizmus účinku, pomáhá k dosažení maximální účinnosti při minimálních nežádoucích účincích, je podkladem individuální léčby. Biologická dostupnost udává takové množství látky které dosáhne systémové cirkulace. Clearance charakterizuje schopnost organizmu látku vyloučit. Distribuční objem představuje konkrétní objem biologických tekutin, ve kterém může být látka rozpuštěna. Záleží na vlastnostech imunosupresiva. Na jejich vazbě na plazmatické bílkoviny, hydrofobicitě a na vazbě ve tkáních samotných.

Přehled jednotlivých imunosupresiv

Kortikosteroidy: mechanizmem jejich účinku je inhibice rozpoznání antigenu( mají vliv na antigen prezentující buňky). Mají však mnoho nežádoucích účinků, ISE<1,- Cushingoidní habitus, vyvolávají hypertenzi, hyperlipidémii, jsou diabetogenní, dále může v souvislosti s jejich užitím vzniknout avaskulární kostní nekróza, katarakta, akne, osteoporóza. Snažíme se redukovat dávky, u stabilních pacientů je úplně vysadit(po 6-12 měsících).

Kalcineurinové inhibitory (cyclosporin A, tacrolimus=FK506) inhibují tvorbu IL-2 tím, že blokují kalcineurin. Dnes jsou základem imunosuprese po transplantaci. Mají také své nežádoucí účinky- jsou nefrotoxické, způsobují hypertenzi a hyperlipidémii(více cyclosporin), hyperplasii dásní. Dále jsou diabetogenní a neurotoxické(více tacrolimus). Je nutná monitorace jejich hladin díky úzkému terapeutickému rozmezí a variabilní farmakokinetice.

Antiproliferativní látky(azathioprin, mykofenolát mofetil) inhibují syntézu purinových bazí, přičemž mykofenolát je výrazně účinnější. Mezi nežádoucí účinky patří myelotoxicita, hepatotoxicita(azathioprin), GIT toxicita(mykofenolát).

Inhibitory mTOR- mammalian target of rapamycin(sirolimus-rapamycin, SDZ RAD- everolimus) – inhibují transdukci signálů navozených vazbou IL-2,4,7,15 na T lymfocyty, zabraňují tedy transkripci genu IL-2, čímž brání jeho produkci.Nežádoucí účinky – myelotoxicita, hyperlipidémie, GIT toxicita, pomalé hojení ran- lymfokély, akne. Nejsou nefrotoxické, vykazují výraznou synergii s cyclosporinem, což dává možnost redukce až vysazení cyclosporinu(nefrotoxicita).

Depleční antilymfocatární protilátky (polyklonální- králičí antithymocytární globulin – ATG), protilátky monoklonální- myší anti-CD3 mab(OKT3): polyklonální imunoglobuliny jsou namířeny proti řadě znaků T lymfocytů. OKT3 proti znaku CD3 lymfocytů, použití vede k rychlé lytické destrukci T lymfocytů, dále k jejich imunomodulaci. Je možná jen krátkodobá léčba, buď jako indukční nebo antirejekční. Důvodem jsou výrazné nežádoucí účinky. –Syndrom první dávky, kdy dochází k uvolnění cytokinů, které může vést až k těžkému otoku plic s následnými komplikacemi. Dále vznikají lymfomy, je větší náklonnost k infekcím.

Monoklonální protilátky proti receptoru IL-2(CD25)(humanizovaná- daclizumab, chimérické- basiliximab)- užívány jen k prevenci rejekce, jsou velmi dobře snášeny, nemají velký počet nežádoucích účinků.

FTY720- vyvolává migraci T a B lymfocytů z krve do lymfatických uzlin, takže snižuje jejich počet v periferní cirkulaci, naopak v lymfatických uzlinách ho zvyšuje. Buňky nespecifické imunity neovlivňuje. Má vysokou biologickou dostupnost. Z prvních klinických studií vyplývá, že iniciálně vyvolává bradykardii, především v úvodů terapie.

Imunosupresiva v léčbě autoimunních chorob

 Nejvýznamnější autoimunní nemoci:

Systémový lupus ertomatodes

Sjögrenův syndrom

Revmatoidní artritis

Systémová sklerodermie

Dermatopolymyositis

Vaskulitidy

Imunosupresivní terapie: Není dosud uspokojivě vyřešena. K nespecifické imunosupresivní léčbě se zkouší řada látek. Jsou to glukokortikoidy. Při dlouhodobé léčbě mají však mnoho nežádoucích účinků.

Z dalších imunosupresiv se používají- cyclofosfamid, metotrexát, azathioprin, cyclosporin A, dále také tacrolimus.

Zkouší se také polyklonální imunoglubuliny, monoklonální protilátky, v těžkých případech plasmafaréza